Jean-Pierre Darroussin entre en 1974 au cours Florent puis, en 1975, à l'école de la rue Blanche, formation qui lui permet d'intégrer en 1976, à la troisième tentative, le Conservatoire national supérieur d'art dramatique de Paris dans la classe de Marcel Bluwal, avec Catherine Frot et Ariane Ascaride. En 1975, il apparaît dans l'émission Péplum de José Artur sur Antenne 2 où il interprète un texte de Jean Alessandrini ; il s'agit d'un exercice de diction avec la syllabe « Che ». Il se fait connaître du grand public en 1980 dès son deuxième film, Psy de Philippe de Broca. De 1978 à 1986, il travaille au théâtre, entre autres pour la « Compagnie du Chapeau Rouge » de Pierre Pradinas. Il revient au cinéma après le film Mes meilleurs copains de Jean-Marie Poiré. Il devient au fil des années l'un des acteurs fétiches de Robert Guédiguian. En 1997, il est récompensé du César du meilleur acteur dans un second rôle pour son interprétation dans Un air de famille de Cédric Klapisch. En 1998, il joue son premier « premier rôle » dans Le Poulpe de Guillaume Nicloux, puis 15 août, Le Cœur des hommes et poursuit depuis avec succès une carrière d'acteur connu du cinéma français. De 2015 à 2017, il campe le personnage d'Henri Duflot, un des rôles principaux, dans la série Le Bureau des légendes diffusée par Canal+.