Après des études classiques et le service militaire, François Dupeyron intègre l'IDHEC. C'est dans ce cadre qu'il touche pour la première fois à la réalisation, tournant de petits films militants : occupations d'usines, grèves... Puis il réalise des films industriels, avant de profiter de l'âge d'or des courts métrages pour s'engouffrer dans la brèche. De 1978 à 1988, il tourne L'Ornière, On est toujours trop bonne, La Dragonne, Cochon de guerre, Lamento. Ces films lui apportent la reconnaissance du public et de ses pairs ; La Nuit du hibou (1984) obtient le césar du court métrage en 1985. François Dupeyron tourne son premier long métrage en 1988. Drôle d'endroit pour une rencontre, film insolite qui bénéficie du concours de Catherine Deneuve et de Gérard Depardieu, est un véritable succès, qui met en scène la rencontre d'un homme et d'une femme, qu'a priori rien ne rassemble, sur une aire d'autoroute. Le film reçoit quatre nominations au Césars dont celui de la meilleure première oeuvre et du meilleur scénario. Avec Un coeur qui bat (1990), Dupeyron confirme son talent de réalisateur. Partant cette fois de situations simples, il filme la valse hésitation d'un homme et d'une femme. En 1994, il retrouve Gérard Depardieu dans La Machine, sorte de thriller scientifique dans lequel il dirige également Nathalie Baye. En 1996, il participe au film à sketches L'Amour est à réinventer, sur le thème de la sexualité et du Sida, en réalisant le segment Et alors. En parallèle, il coécrit avec Nicole Garcia Le Fils préféré (1993), et travaille avec Frédéric Auburtin sur le scénario d' Un pont entre deux rives (F.Auburtin et Gérard Depardieu, 1998). La même année, il réalise C'est quoi la vie ?, qui aborde la transmission du savoir-faire et relate l'histoire d'un fils de paysans confronté au choix de reprendre l'exploitation familiale ou de s'exiler en ville. Il dirige en 2000 Sabine Azéma, André Dussollier et surtout Eric Caravaca dans l'adaptation du roman de Marc Dugain, La Chambre des Officiers. Il y aborde avec beaucoup de délicatesse un pan oublié de la Première Guerre Mondiale à travers l'histoire des "Gueules Cassées". Le film obtient deux Césars, et connaît un grand succès public et critique. En 2002, il adapte la pièce d'Eric-Emmanuel Schmitt, Monsieur Ibrahim et les fleurs du Coran, avec Omar Sharif en épicier philosophe. Une nouvelle fois, le style original de François Dupeyron est salué par la critique. En 2008 sort sur les écrans Aide-toi, le ciel t'aidera, et Dupeyron touche cette fois au thème des banlieues et du mélange des générations : Claude Rich campe un octogénaire qui aide sa voisine, une africaine mère de quatre enfants devant marier sa fille aînée.